Un importante studio sulla mitofusina 2 relativa ai motoneuroni differenziati da cellule staminali pluripotenti indotte (ips) – redatto a cura del nostro Comitato Scientifico – è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista Human Molecular Genetics.

Selective mitochondrial depletion, apoptosis resistance, and increased mitophagy in human Charcot-Marie-Tooth 2A motor neurons

Federica Rizzo1, Dario Ronchi1, Sabrina Salani1, Monica Nizzardo1, Francesco Fortunato1, Andreina Bordoni1, Giulia Stuppia1, Roberto Del Bo1, Daniela Piga1, Romana Fato2, Nereo Bresolin1, Giacomo P. Comi1, and Stefania Corti1
1Dino Ferrari Centre, Neuroscience Section, Department of Pathophysiology and Transplantation (DEPT), University of Milan, Neurology Unit, IRCCS Foundation Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy.
2Department of Pharmacy and Biotecnology (FaBiT), University of Bologna, Bologna, Italy
Human Molecular Genetics 2016 Aug 9. pii: ddw258. [Epub ahead of print] PMID: 27506976

La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) causata da mutazioni nel gene della mitofusina 2 (CMT2A2), è una neuropatia periferica caratterizzata da progressiva debolezza muscolare, associata ad atrofia, perdita di sensibilità e difficoltà motorie prevalentemente a livello artuale distale. I fenotipi descritti mostrano una notevole diversità per gravità e manifestazioni cliniche, ma nella maggior parte dei casi presentano un coinvolgimento sensitivo-motorio di tipo assonale (Schroder JM et al., 2001; Chung KW et al., 2006), la cui severità è tanto maggiore quanto più precoce è l’esordio (Lawson VH et al., 2005; Del Bo et la. 2006; Cho HJ et al., 2007). Nella maggior parte dei casi la modalità di trasmissione è autosomica dominante, sono frequenti le mutazioni de novo e rare le mutazioni autosomiche recessive.
Sono state identificate numerose mutazioni nel gene della mitofusina 2 (MFN2) come responsabili della CMT2A, a partire dalla scoperta del gene (Zuchner S et al., 2004). Il gene MFN2 codifica per la mitofusina 2, una proteina ubiquitaria localizzata nella membrana mitocondriale esterna coinvolta nella fusione mitocondriale e nella interazione fra i mitocondri e il reticolo endoplasmico. Non è attualmente definito come mutazioni a carico di questo gene siano alla base della patogenesi della CMT2A.
La possibilità di generare, a partire da fibroblasti cutanei di soggetti affetti, cellule staminali pluripotenti indotte e da queste determinare il differenziamento in cellule specificatamente affette dalla malattia, quali i motoneuroni spinali, è una opportunità unica per la comprensione dei meccanismi patogenetici in un modello umano.
Nello studio pubblicato on-line il 9 agosto 2016, su Human Molecular Genetics, la Dott.ssa Federica Rizzo e il team di ricerca del Centro Dino Ferrari, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico hanno generato motoneuroni (MNs) da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) ottenute da pazienti CMT2A.
Questi motoneuroni hanno mostrato una riduzione globale del contenuto mitocondriale ed un alterato posizionamento mitocondriale all’interno della cellula, senza differenze significative in termini di sopravvivenza e allungamento assonale. Lo studio molecolare approfondito, condotto tramite valutazione del profilo di espressione ed analisi proteica di componenti chiave del programma apoptotico, ha condotto all’individuazione di una maggiore resistenza all’apotosi caspasi-mediata dei motoneuroni mutati rispetto ai controlli. Lo studio della biogenesi mitocondriale e della regolazione dell’autofagia ha dimostrato un aumento del flusso autofagico in CMT2A-MNs. associato ad una aumentata espressione di PINK1, PARK2, BNIP3, e una variante di splicing di BECN1.
Presi insieme, questi dati suggeriscono che la riduzione dei mitocondri nei motoneuroni che esprimono la forma mutata di MFN2 non è il risultato di una ridotta produzione di mitocondri, ma più probabilmente la conseguenza di una maggiore mitofagia, la forma specifica di autofagia di questo organello. Questi meccanismi rappresentano possibili nuovi bersagli terapeutici molecolari per lo sviluppo di una cura efficace per questa malattia.

Lo studio è stato reso possibile da un finanziamento della Associazione PROGETTO MITOFUSINA2 ONLUS ed è stato presentato come contributo sulla Mitofusina al Congresso Internazionale tenutosi a Hinxton (Cambridge) da 4 al 6 maggio, intitolato: MITOCHONDRIAL MEDICINE: DEVELOPING NEW TREATMENTS FOR MITOCHONDRIAL DISEASE.